Quando la personalizzazione supera le evidenze: il nodo delle formule galeniche combinate

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In medicina il fatto che una soluzione sembri più personalizzata non significa automaticamente che lo sia. E nemmeno che sia più sicura o più efficace.  
A maggior ragione nelle terapie ormonali.  
L’idea è seducente: una terapia costruita sul singolo paziente, magari in gel o creme che combinano più ormoni, dosate “su misura” e presentate come più naturali, più moderne, più aderenti al corpo rispetto ai prodotti industriali.  
È una narrazione che rassicura, soprattutto quando la risposta ai trattamenti ormonali standard non appare immediata. Ma cosa ci dice la scienza?

Intanto le principali linee guida ricordano che la terapia ormonale resta il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori della menopausa. Le stesse linee guida sottolineano, tuttavia, che la personalizzazione deve muoversi dentro un perimetro di evidenze, non fuori da esso.

La posizione dell’American College of Obstetricians and Gynecologists è molto chiara: quando sono disponibili alternative approvate, è in genere opportuno orientarsi verso queste.  

Se però una donna sceglie comunque di ricorrere a formulazioni galeniche, è essenziale valutare non solo i possibili benefici, ma anche i limiti, i rischi e la mancanza di studi clinici approfonditi su molte di queste preparazioni.

Che cosa sono, in pratica, le formule galeniche combinate

Con questa espressione si intendono preparazioni allestite dal farmacista su prescrizione, spesso con due o più principi attivi nella stessa formulazione: per esempio estrogeni e progesterone, talvolta con l’aggiunta di testosterone o di altri composti.  

L’obiettivo dichiarato è adattare la terapia alle esigenze del singolo paziente.  
Tuttavia, “combinato” non vuol dire automaticamente più preciso o più efficace: ogni miscela richiede attenzione a dose, stabilità, assorbimento e sicurezza, soprattutto quando non esistono studi clinici solidi sulla specifica combinazione impiegata.

Personalizzare non vuol dire rinunciare al controllo

C’è un equivoco frequente: pensare che il contrario della galenica sia una medicina impersonale, rigida, uguale per tutti. Non è così. Personalizzare una terapia significa scegliere molecola, dose, via di somministrazione e monitoraggio in base alla storia clinica della persona.  

Questa personalizzazione è possibile anche con farmaci approvati, che oggi esistono in diverse formulazioni e dosaggi. La Menopause Society ricorda che molti prodotti bioidentici ben testati sono già disponibili in commercio, e proprio questa varietà consente di adattare la terapia senza rinunciare ai controlli di qualità, ai dati di assorbimento e a informazioni standardizzate per pazienti e clinici.

In alcune situazioni la galenica può avere una reale utilità clinica: per esempio in presenza di un’allergia documentata a un eccipiente, quando serve una forma farmaceutica non disponibile in commercio o quando esiste un’esigenza specifica che i medicinali approvati non riescono a soddisfare.  

La criticità emerge quando queste preparazioni vengono proposte come soluzione abituale o come opzione preferibile per principio ideologico, anche nei casi in cui siano già disponibili alternative autorizzate e adeguatamente studiate.

Il punto, quindi, non è essere “pro” o “contro” la galenica.  
Il punto è capire quando la personalizzazione aggiunge valore e quando invece introduce incertezza. Il rapporto della National Academies sostiene che la maggior parte degli studi disponibili sulle preparazioni composte presenta limiti metodologici importanti e che, in assenza di dati clinici di alta qualità, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla loro sicurezza o efficacia complessiva.  

Il vero nodo: dose, assorbimento, stabilità

Quando si combinano più ormoni in una stessa preparazione, la questione non è soltanto teorica. Bisogna sapere se ogni componente è presente nella quantità prevista, se resta stabile nel tempo, se viene assorbito in modo prevedibile e se il rapporto tra i diversi ormoni produce davvero l’effetto desiderato.  

Due studi aiutano a capire perché questo tema meriti attenzione.

Nel 2019, un’analisi su capsule e creme provenienti da farmacie galeniche ha documentato una variabilità non trascurabile nel contenuto di estradiolo e progesterone rispetto a quanto prescritto.  
Per esempio, nelle capsule i livelli misurati di estradiolo andavano da 0,365 a 0,551 mg, mentre il progesterone variava da 90,8 a 135 mg.  
Questi dati, da soli, non bastano a dire che ogni preparazione sia inaffidabile, ma sono sufficienti a mostrare che la prevedibilità non può essere data per scontata.

Nel 2023, un altro studio ha segnalato che alcune creme transdermiche composte a base di estradiolo potevano determinare una esposizione estrogenica inferiore rispetto a gel e cerotti approvati. Tradotto in termini pratici: una paziente può pensare di assumere una certa dose, ma il corpo potrebbe riceverne un’altra.  
Questo conta sia per il controllo dei sintomi sia per la sicurezza, perché nelle terapie combinate l’equilibrio tra estrogeno e progestinico non è un dettaglio secondario.

Non basta, infatti, associare i due ormoni, perché dose, durata e schema del progestinico devono essere adeguati alla dose di estrogeno per garantire protezione endometriale ed evitare sanguinamenti irregolari, iperplasia e aumento del rischio di carcinoma endometriale.

Quando il “su misura” si basa su test poco affidabili

Una delle promesse più persuasive che accompagnano alcune formule galeniche è quella della dose calibrata grazie a test salivari o urinari. L’idea è intuitiva: si misura, si adatta, si perfeziona.  
Peccato che le società scientifiche non la considerino una base solida per guidare la terapia ormonale.  

L’Endocrine Society segnala che le affermazioni a sostegno di questa pratica non sono confermate da dati scientifici adeguati su standardizzazione, controllo di qualità e correlazione clinica. Mentre L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ricorda che al momento non esistono test salivari o urinari approvati, con questa finalità clinica, per misurare gli ormoni.

Il problema è anche biologico e farmacocinetico: i livelli ormonali non sono statici, ma possono variare nel corso della giornata; inoltre assorbimento, distribuzione e metabolismo dipendono dalla molecola, dalla formulazione e dalla via di somministrazione. Per questo, una strategia che appare iper-personalizzata può dare una falsa impressione di precisione se si basa su misure non abbastanza standardizzate.  

Sicurezza: non basta dire “naturale” o “bioidentico”

Un altro equivoco riguarda il linguaggio.  
“Bioidentico” descrive la struttura chimica della molecola, non garantisce da solo qualità, efficacia o sicurezza. Anche prodotti approvati possono essere bioidentici.  
Il punto decisivo resta il livello di controllo cui quella formulazione è stata sottoposta.  

Esistono anche segnali clinici che invitano alla prudenza.  
Un’indagine del 2015 sull’uso di terapie ormonali composte negli Stati Uniti riportò quattro casi di carcinoma endometriale tra 326 utilizzatrici di formulazioni galeniche, contro nessun caso tra 738 utilizzatrici di formulazioni approvate.  

I numeri dello studio erano troppo piccoli per conclusioni definitive, ma abbastanza per segnalare la necessità di attenzione e, soprattutto, ricordano un fatto fondamentale, peraltro, già citato: quando la componente progestinica è inadeguata o l’esposizione estrogenica è mal bilanciata, la protezione dell’endometrio può diventare insufficiente.

Allora le formule galeniche vanno escluse sempre?

No. Sarebbe una semplificazione sbagliata. La galenica mantiene un ruolo importante quando risponde a un bisogno clinico reale e documentato. Però, proprio perché entra in un’area dove le evidenze sono meno robuste e la variabilità può essere maggiore, richiede più trasparenza, più consenso informato e più monitoraggio, non meno.  

Il paziente dovrebbe sapere perché si sta scegliendo quella strada, quali alternative approvate esistono, quali dati mancano e quali controlli saranno previsti. La personalizzazione ben fatta non è un atto “artigianale” privo di regole: è una decisione ragionata che esplicita benefici attesi, limiti e incertezze.

Conclusioni

Il fascino delle formule galeniche combinate nasce da una promessa comprensibile: essere curati come individui, non come casi standard. È una promessa che merita rispetto. Ma proprio per questo non andrebbe semplificata con slogan o prese di posizione puramente ideologiche.  

Nelle terapie ormonali, le evidenze oggi disponibili indicano che la personalizzazione può e deve esistere, ma preferibilmente dentro percorsi con dosaggi noti, assorbimento studiato, controlli di qualità e informazioni chiare.  

Quando invece la miscela personalizzata supera i dati che la sostengono, il rischio è che il “su misura” diventi semplicemente “meno prevedibile”. E in medicina, soprattutto quando si parla di ormoni, meno prevedibile raramente significa migliore. 

Approfondimenti

Controlli, qualità e responsabilità: chi garantisce cosa tra farmaco registrato, galenico magistrale e officinale

Preparazioni galeniche e riproducibilità: come capire se una formulazione è davvero "identica" da lotto a lotto

Foglietto illustrativo: perché conta (e cosa cambia quando non c’è) nelle terapie ormonali 

Referenze

The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. Menopause. 2022 Jul  

Compounded Bioidentical Menopausal Hormone Therapy: ACOG Clinical Consensus No. 6. Obstet Gynecol. 2023 Nov  

The Clinical Utility of Compounded Bioidentical Hormone Therapy: A Review of Safety, Effectiveness, and Use, National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Sciences Policy; Committee on the Clinical Utility of Treating Patients with Compounded Bioidentical Hormone Replacement Therapy; Jackson LM, Parker RM, Mattison DR, National Academies Press 2020 Jul

Stanczyk FZ, Niu C, Azen C, Mirkin S, Amadio JM. Determination of estradiol and progesterone content in capsules and creams from compounding pharmacies. Menopause. 2019 Sep

British Menopause Society, BMS Tool for Clinicians Progestogens and endometrial protection, 2026 Feb

Newman MS, Saltiel D, Smeaton J, Stanczyk FZ. Comparative estrogen exposure from compounded transdermal estradiol creams and Food and Drug Administration-approved transdermal estradiol gels and patches. Menopause. 2023 Nov 

Johannes D. Veldhuis, Elisabeth Christiansen, William S. Evans, Lisa A. Kolp, Alan D. Rogol, Michael L. Johnson, Physiological Profiles of Episodic Progesterone Release During the Midluteal Phase of the Human Menstrual Cycle: Analysis of Circadian and Ultradian Rhythms, Discrete Pulse Properties, and Correlations With Simultaneous Luteinizing Hormone Release, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 66, Issue 2, 1 February 1988

Gass ML, Stuenkel CA, Utian WH, LaCroix A, Liu JH, Shifren JL; North American Menopause Society (NAMS) Advisory Panel consisting of representatives of NAMS Board of Trustees and other experts in women's health. Use of compounded hormone therapy in the United States: report of The North American Menopause Society Survey. Menopause. 2015 Dec

Altre fonti consultate

Santoro N, Braunstein GD, Butts CL, et al. Compounded Bioidentical Hormones in Endocrinology Practice: An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrinol Metab. 2016  

Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, Santen RJ. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov

The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022.

Eden JA, Hacker NF, Fortune M. Three cases of endometrial cancer associated with "bioidentical" hormone replacement therapy. Med J Aust. 2007 Aug