Orion Pharma: 40 anni di esperienza nel trattamento del morbo di Parkinson

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Fin dai primi anni '80 Orion ha focalizzato la propria ricerca sulle patologie neurodegenerative, sviluppando in particolare farmaci innovativi per il Parkinson. Di seguito presentiamo un breve riassunto di 40 anni di ricerche. 

1982. Lancio di Selegilina (Eldepryl®)

Orion introduce sul mercato selegilina (nome commerciale Eldepryl®), primo farmaco sviluppato dall’azienda per il Parkinson. Selegilina è un inibitore selettivo delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B), enzimi che degradano la dopamina nel cervello. Gli studi dimostrarono che, usata in monoterapia nelle fasi iniziali, selegilina può ritardare la necessità di iniziare la levodopa e rallentare la progressione dei sintomi motori rispetto alla sola levodopa. È stata anche impiegata in combinazione con levodopa nelle fasi più avanzate per ridurre le fluttuazioni motorie legate alla terapia. Il lancio di Eldepryl® ha segnato l’inizio dell’impegno di Orion nel Parkinson, ponendo le basi per terapie neuroprotettive e sintomatiche in questa malattia. 

Anni 1990. Programma di ricerca sui COMT-inibitori

Nel corso degli anni ’80 e ’90, Orion ha investito significativamente nella ricerca di molecole capaci di potenziare l’effetto della levodopa tramite l’inibizione dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT). Questo sforzo ha portato allo sviluppo di Entacapone, un inibitore selettivo della COMT periferica. Entacapone previene la degradazione periferica della levodopa, aumentando la quota di farmaco che raggiunge il cervello e prolungando l’efficacia di ogni dose di levodopa. Dopo anni di studi preclinici e clinici, Orion Pharma ha ottenuto l’approvazione regolatoria di Entacapone alla fine degli anni ’90. 

1998–1999. Approvazione di Entacapone (Comtess®/Comtan®)

Entacapone viene lanciato a livello internazionale con i marchi Comtess® (in Europa) e Comtan® (in Nord America). L’approvazione iniziale avviene in Europa nel 1998, seguita dall’FDA statunitense nel 1999. Entacapone, utilizzato in aggiunta a levodopa/carbidopa, si dimostra altamente efficace nel trattare le fluttuazioni di fine dose (“wearing-off”) nei pazienti parkinsoniani. Studi clinici mostrano che l’aggiunta di Entacapone può estendere significativamente il tempo in cui il paziente rimane senza sintomi (“tempo ON”) e migliorare la capacità di svolgere attività quotidiane, rispetto alla sola levodopa. Entacapone diventerà rapidamente il prodotto di maggior successo commerciale per Orion, affermandosi come terapia aggiuntiva standard nel Parkinson avanzato. 

2003. Introduzione di Stalevo® (levodopa/carbidopa/entacapone)

Nei primi anni 2000 Orion sviluppa Stalevo®, una terapia di combinazione innovativa che unisce in un’unica compressa levodopa, carbidopa e entacapone. Stalevo rappresenta la prima formulazione trin composta per il Parkinson, offrendo un approccio “ottimizzato” alla levodopa. Approvato dall’FDA negli USA e dall’EMA in Europa nel 2003, Stalevo viene indicato per i pazienti con Parkinson idiopatico che manifestano marcati fenomeni di wearing-off non controllati dalle preparazioni tradizionali di levodopa/carbidopa. Grazie alla combinazione con entacapone, Stalevo garantisce una durata d’azione più lunga della levodopa rispetto alla classica associazione levodopa/carbidopa, ritardando l’insorgenza dei periodi “OFF” (riacutizzazione dei sintomi prima della dose successiva) e migliorando il controllo motorio durante la giornata. Stalevo viene definito “il primo nuovo trattamento per il Parkinson da oltre tre anni” al momento dell’approvazione, ed è il primo significativo miglioramento della terapia levodopa da più di un decennio. Orion, in collaborazione con Novartis, lancia Stalevo nei principali mercati globali entro fine 2003. 

2004–2010. Espansione globale e studi clinici post-marketing

Con Stalevo ed entacapone, Orion consolida la propria presenza internazionale nel trattamento del Parkinson. Entro il 2009, Stalevo è disponibile in circa 80 Paesi nel mondo (inclusi tutti i Paesi UE e gli Stati Uniti), totalizzando oltre 715.000 anni-paziente di esposizione cumulativa. In parallelo, Orion supporta ampi studi clinici internazionali per valutare al meglio le nuove terapie. Ad esempio, nel 2004 viene avviato lo studio STRIDE-PD (Stalevo Reduction In Dyskinesia Evaluation) su 747 pazienti in 14 Paesi, in collaborazione con Novartis. Questo trial clinico ha investigato se l’inizio precoce della terapia con Stalevo potesse ritardare l’insorgenza delle discinesie (movimenti involontari) rispetto alla levodopa/carbidopa tradizionale nei pazienti di nuova diagnosi. I risultati (pubblicati nel 2008) hanno tuttavia mostrato che l’obiettivo primario non è stato raggiunto: l’uso di Stalevo fin dall’inizio non ha ritardato la comparsa delle discinesie, anzi ha correlato con un esordio leggermente più precoce delle discinesie rispetto alla terapia standard. Allo stesso tempo, lo studio ha confermato che Stalevo riduceva la frequenza dei wearing-off rispetto alla sola levodopa e garantiva un miglior controllo dei sintomi motori durante tutto il periodo di studio.  

Questi dati hanno guidato le strategie terapeutiche, evidenziando i benefici di Stalevo nei pazienti con fluttuazioni motorie avanzate ma ponendo cautela nel suo impiego molto precoce. Orion e Novartis hanno collaborato strettamente anche in altri studi, come FIRST-STEP, un trial che inizialmente suggeriva possibili vantaggi nell’uso anticipato di Stalevo (usato per supportare una richiesta di estensione d’indicazione), poi rivalutati alla luce dei risultati di STRIDE-PD. 

Dal 2010 ad oggi. Ulteriori sviluppi e ricerca continua

Negli ultimi anni Orion Pharma ha proseguito il suo impegno nel migliorare le terapie per il Parkinson, esplorando nuovi approcci farmacologici e collaborazioni globali. Nel 2011 Orion risultava leader mondiale nella produzione di farmaci per il Parkinson in termini di vendite globali di prodotti a base di entacapone. La pipeline di ricerca Orion ha incluso lo sviluppo di formulazioni avanzate di levodopa: ad esempio il candidato ODM-101, combinazione ottimizzata di levodopa, carbidopa ed entacapone con dosaggio potenziato di inibitore DDC (carbidopa). Uno studio di Fase II sul ODM-101 (con >100 pazienti in Europa) ha mostrato risultati positivi: ODM-101 ha ridotto in modo significativo i periodi di scarsa risposta (“OFF”) nei pazienti con Parkinson avanzato più di quanto facesse Stalevo, senza aumentare le discinesie problematiche. Ciò suggerisce un ulteriore miglioramento nella gestione delle fluttuazioni motorie tramite un migliore sfruttamento della levodopa. Parallelamente, Orion ha studiato nuove molecole COMT-inibitor di terza generazione (es. ODM-103/ODM-104), anche se alcune di queste linee di ricerca sono state interrotte quando i candidati non mostravano vantaggi clinici sostanziali rispetto a entacapone.  

Sul fronte commerciale, Orion ha esteso la portata dei propri farmaci stringendo accordi di distribuzione in nuovi mercati: ad esempio, un accordo con la giapponese Eisai nel 2018 ha portato Comtan e Stalevo alla registrazione e commercializzazione in Cina, ampliando l’accesso a queste terapie per i pazienti asiatici.  

Orion Pharma continua a essere un attore chiave nel settore, con un impegno costante sia nel miglioramento dei farmaci esistenti che nella ricerca di nuove soluzioni terapeutiche per il morbo di Parkinson. 

Principali farmaci di Orion Pharma per il Parkinson

Nel corso di quattro decenni di attività, Orion Pharma ha sviluppato e commercializzato diversi farmaci fondamentali per il trattamento del morbo di Parkinson. 

Eldepryl®

Principio attivo: Selegilina (inibitore selettivo MAO-B)

Anno di approvazione/lancio: 1982 (primo lancio in Europa); 1989 (FDA USA)

Modalità di somministrazione: Compresse orali (tipicamente 5–10 mg/die)

Breve descrizione terapeutica: Usato in monoterapia nelle fasi iniziali per ritardare l’introduzione della levodopa e, in associazione a levodopa, per mitigare le fluttuazioni motorie (riduzione del “wearing-off”) migliorando il controllo dei sintomi. 

Comtess® / Comtan®

Principio attivo: Entacapone (inibitore periferico della COMT)

Anno di approvazione/lancio: 1998 (UE); 1999 (USA)

Modalità di somministrazione: Compresse orali da 200 mg, assunte con ogni dose di levodopa/carbidopa

Breve descrizione terapeutica: Terapia aggiuntiva alla levodopa/carbidopa per pazienti con fluttuazioni di fine dose. Riduce la degradazione periferica della levodopa, aumenta il tempo “ON” e riduce il tempo “OFF”, prolungando l’efficacia di ciascuna dose. 

Stalevo®

Principio attivo: Levodopa + Carbidopa (inibitore DDC) + Entacapone (inibitore COMT)

Anno di approvazione/lancio: 2003 (UE e USA)

Modalità di somministrazione: Compresse orali a dose fissa (varie titolazioni di levodopa; carbidopa in rapporto 1:4 rispetto alla levodopa; 200 mg di entacapone per compressa)

Breve descrizione terapeutica: Combinazione ottimizzata in unica compressa per pazienti con fluttuazioni motorie non controllate dalla sola levodopa/carbidopa. Semplifica il regime terapeutico e garantisce una disponibilità più continua di levodopa, aumentando il tempo “ON” senza discinesie problematiche e riducendo i periodi “OFF”. 

Nota

Oltre ai farmaci sopra elencati, Orion Pharma ha sviluppato nuove formulazioni sperimentali come ODM-101 (levodopa/carbidopa/entacapone con dosaggio potenziato di carbidopa) e nuovi inibitori COMT (es. ODM-104) con l’obiettivo di migliorare ulteriormente la gestione dei sintomi motori.  

Questi candidati sono attualmente in fase di sviluppo clinico e non ancora sul mercato, ma testimoniano il continuo investimento di Orion nella ricerca di terapie più efficaci per il Parkinson. 

Collaborazioni scientifiche, studi clinici e risultati chiave

Lo sviluppo dei trattamenti per il Parkinson da parte di Orion Pharma è stato affiancato da una fitta rete di collaborazioni scientifiche e da importanti studi clinici che hanno validato l’efficacia delle terapie introdotte. Di seguito, una panoramica delle principali collaborazioni, trial e pubblicazioni rilevanti nel contesto del Parkinson:

Partnership industriali per lo sviluppo e la distribuzione

Orion ha instaurato collaborazioni strategiche con altre aziende farmaceutiche di rilievo per portare i propri farmaci al mercato globale. In particolare, Novartis è stato il partner principale per la commercializzazione internazionale di entacapone e Stalevo: Orion ha scoperto e prodotto queste molecole, mentre Novartis ha co-finanziato lo sviluppo clinico e curato la distribuzione in molti Paesi (tra cui l’America e parte dell’Europa).  

Ad esempio, Comtan® (entacapone) è stato commercializzato da Novartis negli USA, mentre Orion manteneva i diritti in Scandinavia e parte dei Paesi Europei. Questa partnership ha assicurato una capillare diffusione mondiale dei farmaci di Orion, massimizzandone l’impatto terapeutico sulla comunità dei pazienti.  

Collaborazioni accademiche e gruppi di studio

Orion ha lavorato a stretto contatto con la comunità scientifica e medica internazionale per condurre ricerche d’avanguardia sul Parkinson. Numerosi centri accademici e gruppi cooperativi hanno partecipato agli studi clinici sui farmaci Orion, garantendo elevati standard scientifici e una valutazione indipendente dell’efficacia. Ad esempio, lo sviluppo clinico della selegilina coinvolse gruppi di ricerca scandinavi: lo Swedish Parkinson’s Study Group condusse uno studio randomizzato a lungo termine, i cui risultati confermarono che i pazienti trattati precocemente con selegilina presentavano una progressione più lenta della disabilità rispetto ai non trattati.  

Allo stesso modo, l’efficacia di entacapone emerse da trial multicentrici internazionali che includevano centri europei e nordamericani, con pubblicazioni su riviste neurologiche di rilievo negli anni ’90. Orion ha anche coinvolto esperti clinici di fama mondiale nelle sperimentazioni: ad esempio la Prof.ssa Claudia Trenkwalder in Germania è stata principal investigator nello studio di Fase II del nuovo ODM-101, garantendo un rigoroso approccio scientifico nella valutazione del candidato. La collaborazione con key opinion leader e reti accademiche (es. gruppi come l’European Parkinson’s Disease Association citata nei comunicati stampa) ha aiutato Orion a orientare la ricerca verso i bisogni clinici reali e ad ottenere consenso sulle innovazioni terapeutiche introdotte. 

Studi clinici pivot e risultati pubblicati

Ogni nuovo trattamento di Orion per il Parkinson è stato supportato da studi clinici estensivi i cui esiti sono stati pubblicati su riviste peer-reviewed, contribuendo all’evidenza scientifica nel campo.  

Ad esempio, l’approvazione di entacapone si basò su trial controllati che dimostrarono una significativa riduzione del tempo “OFF” giornaliero nei pazienti con fluttuazioni motorie, risultati poi apparsi su Neurology e Movement Disorders. Per Stalevo, tre studi clinici multicentrici randomizzati (della durata di 24 settimane ciascuno) hanno stabilito la superiorità della combinazione levodopa/carbidopa/entacapone rispetto al placebo nel prolungare gli intervalli di buon controllo motorio e migliorare le attività quotidiane. Tali dati furono pubblicati e presentati in conferenze neurologiche all’inizio degli anni 2000, sottolineando la rilevanza dell’innovazione di Orion Pharma.  

Inoltre, Orion Pahrma ha promosso ricerche per esplorare benefici potenziali aggiuntivi dei propri farmaci: un esempio è lo studio STRIDE-PD menzionato in precedenza, i cui risultati sono stati divulgati su riviste scientifiche nel 2010. Sebbene questo studio non abbia confermato l’ipotesi di ritardare le discinesie con l’uso precoce di Stalevo, ha fornito preziose informazioni sui fattori di rischio delle complicanze motorie ed è stato ampiamente discusso nella comunità neurologica.  

Anche gli aspetti di sicurezza dei farmaci Orion sono stati oggetto di analisi pubbliche: ad esempio, una revisione FDA del 2010 ha valutato un potenziale segnale di rischio di tumore prostatico associato a entacapone, concludendo in seguito che non vi era un aumento di rischio concreto rispetto alla popolazione generale. Questo impegno alla trasparenza scientifica è parte integrante dell’approccio di Orion Pharma. 

Contributo alla comunità scientifica

I risultati degli studi sponsorizzati da Orion hanno arricchito la letteratura sul Parkinson e influenzato le linee guida terapeutiche. L’introduzione di entacapone ha reso lo schema con levodopa “potenziata” uno standard per gestire il wearing-off, concetto poi confermato dall’approvazione di altri COMT-inibitori in anni successivi. Orion ha spesso pubblicato i dati chiave in collaborazione con gli sperimentatori principali: ad esempio, gli articoli sullo sviluppo di entacapone hanno visto come coautori i ricercatori Orion Pharma insieme a neurologi indipendenti, offrendo una prospettiva storica sul percorso che ha portato alla riuscita di questo farmaco. L’azienda ha anche presentato le proprie scoperte in congressi internazionali, condividendo con la comunità medica le esperienze su come ottimizzare l’uso della levodopa e gestire le complicanze motorie.

Conclusioni

In conclusione, Orion Pharma ha costruito in 40 anni un patrimonio di competenze uniche nel trattamento del morbo di Parkinson, unendo innovazione farmacologica (dalla selegilina alle moderne combinazioni con entacapone) e rigore scientifico nella valutazione clinica. Le collaborazioni con partner industriali globali e con la comunità accademica hanno permesso di tradurre le scoperte in benefici tangibili per i pazienti di tutto il mondo.  
Ancora oggi, Orion Pharma continua a contribuire attivamente alla ricerca sul Parkinson, perseguendo nuove soluzioni terapeutiche e confermando il proprio ruolo di leader in questo campo.  

Approfondimenti

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Differenze tra morbo di Parkinson e parkinsonismo

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Referenze

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Orion Pharma and Novartis launch first Parkinson’s disease study to explore potential of delaying motor complications with Stalevo (STRIDE-PD) — Orion & Novartis — 26 ottobre 2004

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Orion acquires sales and distribution rights for certain European Countries for Stalevo® and Comtan® — Orion Corporation — 4 dicembre 2018

Eisai obtains exclusive marketing rights for Stalevo® and Comtan® in China — Eisai Co., Ltd. (comunicato stampa) — 16 febbraio 2017 

Lotus to distribute Orion’s Stalevo® and Comtan® drugs in parts of Asia — Orion Corporation (comunicato stampa) — 30 dicembre 2019

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